本网讯(通讯员 钦闪闪)胃癌是源自胃黏膜上皮细胞的高度异质性肿瘤。我国是胃癌的高发区，死亡率也远高于世界平均水平。肿瘤免疫微环境（tumorimmune microenvironment）是指肿瘤细胞存在的周围微环境，包括周围的血管、各种免疫细胞（如巨噬细胞、成纤维细胞等）、各种信号分子和细胞外基质等。根据“种子与土壤”学说，肿瘤的发生发展是肿瘤细胞与其免疫微环境相互影响、共同进化的结果。大量临床研究表明，免疫浸润程度高的胃癌患者总体上治疗效果不佳，预后较差。
钦闪闪博士团队长期致力于胃癌发生和转移的分子机理研究，相关研究成果先后发表于mtna（2020）、oncogene（2021）、cddisease（2022）及jeccr（2022）等高水平期刊。近日，该团队在胃癌免疫微环境领域取得重要进展，相关工作分别发表于frontiersin immunology（2022，if=8.787）及cell death discovery（2023，if=7.113）期刊。
在题为serineprotease prss23 drives gastric cancer by enhancing tumor associated macrophageinfiltration via fgf2的研究论文中，该团队发现丝氨酸蛋白酶prss23在胃癌中过表达，并与肿瘤相关巨噬细胞（tam）浸润程度和患者预后不良密切相关。细胞模型证实prss23在胃癌中发挥促癌作用。转录组测序分析发现，敲低prss23表达会显著抑制fgf2的表达和分泌。fgf-2,也称为碱性成纤维细胞生长因子(bfgf)，已经被证实参与巨噬细胞的m2/tam极化。有趣的是，在胃癌中m1巨噬细胞浸润程度与胃癌预后良好正相关，而m2/tam巨噬细胞浸润程度与胃癌预后不良正相关。因此我们认为prss23通过调节fgf2的表达和分泌，促进了胃癌中巨噬细胞向m2/tam极化，进而导致了胃癌进展及预后不良（图1）。
图1 prss23促癌机制工作模式图（frontiers inimmunology）
在题为cancer-associatedfibroblast-secreted igfbp7 promotes gastric cancer by enhancing tumorassociated macrophage infiltration via fgf2/fgfr1/pi3k/akt axis的研究论文中，我们发现胰岛素样生长因子结合蛋白7(igfbp7)同样参与调节fgf2的表达和分泌。我们先前发表在oncogene（2021）的研究中已经证实igfbp7转录本可以与假基因转录本ube2cp3互作形成稳定的rna双链体（避免被降解）从而导致癌性lncrnaube2cp3过表达，暗示igfbp7在胃癌中发挥促癌作用。在本研究中我们进一步发现igfbp7蛋白是由成纤维细胞（caf）/间质细胞（mesenchymalcell）分泌，并且其表达受到emt信号通路的严格调节（可被emt诱导因子tgfβ诱导，被emt抑制因子ovol2抑制）。临床分析和功能实验证实igfbp7过表达通过激活fgf2/fgfr1/pi3k/akt轴促进m0巨噬细胞向m2/tam方向极化，导致胃癌恶性进展和预后不良（图2）。
图2 igfbp7促癌机制工作模式图（cell deathdiscovery）
以上研究工作揭示了分泌蛋白prss23和igfbp7在胃癌免疫微环境中的新功能。prss23或igfbp7有望成为临床可行的胃癌预后标志物和胃癌免疫治疗的新靶点。湖北医药学院为以上研究论文的唯一完成单位。（编辑 陈旭）
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